Eigentlich war das 250er-Rennen gerade dabei, eine One-Man-Show von Alvaro Bautista zu werden, als der Spanier genau das machte, was er in diesem Jahr zu oft macht: er stürzte. Das öffnete nach einigen dramatischen Zwischenfällen die Tür für den zweiten Mugello-Heimsieg des Tages. Für Marco Simoncelli war es die Premiere in der 250er-Klasse und der Gilera-Pilot konnte sein Glück nach der Zieldurchfahrt kaum fassen. Das lag auch daran, dass er sich sehr lange gegen Hector Barbera wehren musste, der eigentlich die größeren Chancen auf den Sieg zu haben schien. Doch Barbera hatte kein Glück, sondern stürzte im harten Zweikampf Eingangs der letzten Runde, als er die Maschine von Simoncelli berührte. Grund war, dass der Italiener keinen Windschatten geben wollte und einen Schlenker machte, Barbera aber zu nahe dran war. Dabei verhakte sich die Bremse der Aprilia in der Gilera und das Vorderrad Barberas blockierte, womit er im Aus landete. Bis dahin hatte er aber einen guten Kampf geliefert.

So konnte der Spanier zur Halbzeit des Rennens die Führung von Simoncelli übernehmen, obwohl der Italiener ein paar Runden davor noch eine Sekunde Vorsprung hatte. Danach verlegte sich Simoncelli darauf, Barbera von hinten aus zu beobachten, anzugreifen und sich die passende Taktik zurecht zu legen. Dabei musste er merken, dass Barbera auf der Geraden viel mehr Kraft hat als er. Dahinter kämpfte währenddessen Thomas Lüthi gegen Alex Debon und Yuki Takahashi um Rang drei. In dieser Gruppe war auch noch Lukas Pesek dabei gewesen, doch er stürzte in Runde zehn ebenso wie Manuel Poggiali und Hector Faubel, die in einer Gruppe im Platz sechs mitgefahren waren. Kurz darauf war auch Takahashi nicht mehr im Rennen.

Währenddessen durfte Simoncelli an der Spitze ein ums andere Mal merken, dass Barbera auf der Geraden klar im Vorteil war. Zwar konnte er sich während der Runde immer wieder gut gegen seinen Gegner wehren, doch die Gerade gehörte klar Barbera. Dann kam bei der letzten Generalprobevor der Zieldurchfahrt aber das Zusammentreffen, das Barbera in hohem Bogen in das Gras schickte und Simoncelli den Sieg schenkte. Barbera blieb glücklicherweise unverletzt. Dahinter gab es die Erlösung für Thomas Lüthi. Zwar verlor er das Duell gegen Alex Debon, doch konnte als Dritter seinen ersten Podestplatz in der 250er-Klasse feiern.

Trotz eines schlechten Starts und einer defekten Kupplung arbeitete sich Mika Kallio am Ende des Rennens noch bis auf Rang vier, womit er seine WM-Führung weiter ausbauen konnte. Denn Mattia Pasini kam nur als Fünfter ins Ziel, womit der Abstand zwischen den beiden WM-Spitzenreitern nun 18 Punkte beträgt. Alex Debon liegt weitere neun Punkte zurück auf Rang drei und Simoncelli ist einen Zähler hinter Debon Vierter. Im Rennen ging Rang sechs an Roberto Locatelli vor Karel Abraham, Hiroshi Aoyama, der kurz vor Schluss noch in den Kies musste, Aleix Espargaro und Ratthapark Wilairot.